人類挑戰乳癌的歷史

人類自古以來便認識乳癌

乳癌在人類歷史中幾乎每個時期都有記載。由於乳癌在晚期會出現可見的症狀，尤其是腫塊進一步發展成腫瘤，因此從很早以前醫師們便能記錄這種疾病。

與其他內臟癌症不同的是，乳癌腫塊通常會以肉眼可見的形式出現。

然而，在早期社會中，乳房與性別相關的禁忌與尷尬，使得乳癌的檢出與診斷非常罕見。

除了醫學期刊和教科書外，乳癌在其他文獻中幾乎不被提及。

更多女性的參與以及公開討論乳癌的現象，其實是近三、四十年內才興起的。

1990年代，粉紅絲帶作為乳癌象徵，掀起了一場對抗乳癌的社會運動。

古希臘與古埃及

古埃及人是最早記錄乳癌疾病的民族，距今已有超過3500年的歷史。

在《埃德溫·史密斯紙草文書》和《喬治·埃伯斯紙草文書》中，都有對乳癌的描述，其中一段記錄提到乳房腫大的腫瘤，並指出這種病無法治癒。

到了西元前460年，被譽為西方醫學之父的希波克拉底，將乳癌描述為一種體液失衡的疾病，他提出人體由四種體液組成：血液、黏液、黃膽汁與黑膽汁，並認為乳癌是由於黑膽汁過剩所引起。

乳癌在外觀上也呈現出黑色、堅硬的腫瘤，如果不治療，腫瘤會破裂流出黑色液體，他將乳癌命名為「Karkinos」（希臘文，意為螃蟹），因為腫瘤似乎長有像螃蟹腳一樣的觸角。

之後在西元200年，蓋倫也描述了乳癌。他同樣認為乳癌源於黑膽汁過多，但與希波克拉底不同，他認為某些腫瘤比其他的更具威脅。蓋倫建議使用鴉片、蓖麻油、甘草、硫磺藥膏等藥物作為治療手段。在這個時期，人們認為乳癌影響的是整個身體，因此並不主張使用手術治療。

17至18世紀的乳癌研究

直到17世紀，蓋倫的乳癌理論仍廣為接受，1680年法國醫師弗朗索瓦·德·拉·博·西爾維斯開始挑戰體液說。

他提出癌症不是因黑膽汁過多引起，而是由淋巴液轉變為酸性進而腐蝕組織所致。1730年代，巴黎醫師克勞德-德海·讓德隆也否定了蓋倫的全身性理論，認為癌症是神經與腺體組織混合淋巴管後所形成的。

1713年，拉馬齊尼提出修女乳癌高發的假設，認為缺乏性生活導致生殖器官，包括乳房，出現萎縮並可能發展成癌症

而普魯士的弗里德里希·霍夫曼則認為，即使有性生活，但若過於劇烈，也可能導致淋巴阻塞，引發乳癌。

其他理論還包括：喬凡尼·莫爾加尼認為乳癌由凝結的乳汁引起；約翰內斯·德·戈特認為是乳房內膿腫發炎所致；克勞德-尼古拉·勒·卡認為是精神憂鬱引起；洛倫茲·海斯特認為是不生育所致；也有人歸因於久坐不動的生活方式。

1757年，法國名醫亨利·勒·德蘭提出，若能連同腋下淋巴結一起切除腫瘤，可有效治療乳癌。克勞德-尼古拉·勒·卡則主張，外科手術是唯一能治癒乳癌的方法。這種觀點持續到20世紀，並導致了根除性乳房切除術的出現。

19至20世紀的乳癌治療進展

到了19世紀中葉，外科手術成為乳癌的主要治療方法，當時防腐術、麻醉術及輸血技術的發展，使手術後的存活率大大提高。

紐約的威廉·哈爾斯特將「根除性乳房切除術」標準化，他在單一次手術中完整切除乳房、腋下淋巴結及胸部肌肉，以防癌症轉移。

這種手術在20世紀初期成為主流治療方式。儘管手術能提高存活率，特別是早期手術，但由於手術後留下的嚴重毀容（如胸壁變形、手臂淋巴水腫及慢性疼痛），許多女性仍拒絕接受。

1895年，蘇格蘭外科醫師喬治·比特森發現，摘除卵巢可以縮小乳癌腫瘤。這一發現推動許多醫師在進行根除性乳房切除術時，同時摘除卵巢。

這是因為卵巢分泌的雌激素促進了腫瘤生長，移除卵巢能減少雌激素供應，使腫瘤縮小。

然而，即使沒有卵巢，腎上腺仍會分泌少量雌激素。1952年，查爾斯·哈金斯開始移除腎上腺（腎上腺切除術）來抑制腫瘤。羅夫·萊夫特和赫伯特·奧利夫克羅納則提出移除腦下垂體，以阻斷體內促使雌激素分泌的訊號。

系統性癌症理論的發展

1955年，喬治·克萊爾提出，癌症並非局部疾病，而是會全身性擴散。伯納德·費雪也提出癌症具有轉移能力。

1976年，費雪發表研究結果，指出以乳房保留手術搭配放射治療或化學治療，效果與傳統根除性乳房切除術相當。

隨著現代醫學的進步，到1995年，接受乳房切除術的乳癌患者已不到10%。同時，乳癌的新型治療方式也迅速發展，包括荷爾蒙療法、手術技術和生物療法。

乳房攝影檢查（Mammography）的發明也大幅提升了早期偵測率。

此外，科學家們還成功分離出與乳癌相關的基因，例如BRCA1、BRCA2及ATM基因。

在1980年代與1990年代，癌症生物學研究帶來了癌症預防、早期檢測與治療上的重大進展。

在這二十年間，科學界對癌症的了解超越了過去幾個世紀的累積，進入新千禧年後，癌症研究在多個領域持續發展。

“生物分子組學（omics）時代”基本上是在21世紀開始的，這引發了人們對人類基因體學以及轉錄體學、蛋白質體學和代謝體學等相關領域的高度期待，期望這些領域的進展能促進診斷、治療與疾病預防的發展。

全球最大的生物學合作計畫——人類基因體定序計畫（Human Genome Project）由「國際人類基因體定序聯盟」完成，並於2003年4月14日正式發表。

這項計畫引領了基因體革命，自2003年以來，分子技術也隨之多樣化。這為癌症研究開啟了新的策略，並促進了新型且更有效的診斷與治療工具的發現。

在21世紀的第一個十年中，建立了數個癌症相關的資料庫。

例如，美國於2005年啟動的「癌症基因體圖譜計畫」（The Cancer Genome Atlas, TCGA），透過大規模基因體定序與生物資訊技術，系統性地整理癌症相關的基因突變，從而加深了我們對癌症分子基礎的理解。

在21世紀的第一個十年間，幾個研究團隊基於基因表現譜（gene expression profiles）所提出的乳癌分子分類，是近年個人化醫療領域中的重大突破之一。

全基因體分析技術促進了我們對乳癌生物學異質性的理解。對人類乳癌腫瘤進行的基因表現分析顯示，乳癌可分為具有不同基因特徵及臨床預後的分子亞型。

2000年，Perou 等人發表了開創性的研究，使用微陣列（microarray）技術進行基因表現分析，開創了乳癌分類的新方法。這些研究透過一組「內在基因」（intrinsic genes）名單

將乳癌劃分為至少四個主要的分子亞型：基底樣型（basal-like）、HER2陽性型（HER2-positive）、Luminal A型與Luminal B型。

其中，Luminal A 與 Luminal B 類型皆為雌激素受體（ER）陽性；而基底樣乳癌則通常為 ER陰性、黃體素受體（PR）陰性，且 HER2 陰性，因此被稱為三陰性乳癌（TNBC）。

基底樣亞型的定義基於特定基因的表現，例如角蛋白5與17（cytokeratins 5 和 17），以及表皮生長因子受體（EGFR/HER1），這些基因特徵與乳腺外層或基底位置的上皮細胞有關。

HER2陽性乳癌則表現出ERBB2基因的擴增與高度表現，以及其他數個屬於HER2擴增區（HER2 amplicon）的基因。

所有這些亞型在組織學上各具特色，且在臨床預後上也有明顯差異。例如：

• Luminal A 型通常是低分級腫瘤，預後較佳；

• Luminal B 型多為高分級腫瘤，侵略性較強；

• HER2 陽性型通常也屬於高分級腫瘤，與較差的預後相關；

• 基底樣腫瘤則往往是最具侵略性的亞型，與最短的無復發存活期與總存活期有關 [57]。

研究指出，基底樣乳癌約佔三陰性乳癌的 56% 至 85%。

部分三陰性乳癌（TNBC）並不具備基底樣腫瘤的基因表現特徵，因此被歸類為類正常型乳癌（normal-like breast cancers）這類乳癌的腫瘤通常較小，且傾向於具有較好的預後 。

Claudin-low 是一種近年被描述的新乳癌亞型，雖然它常為三陰性，但其特徵在於其表現出極低程度的細胞間連接蛋白，包括Claudin與E-鈣黏蛋白（E-cadherin）。

一項以整合性基因體與轉錄體分析進行的新型乳癌分子分層研究，揭示了10個整合性乳癌群（integrative clusters），其各自具有明確的拷貝數變異特徵（copy number aberrations） 。

這些基因表現分析的研究，徹底改變了我們對乳癌的理解，並開啟了無數轉譯醫學的研究機會，來改善本疾病的診斷、預後評估與治療策略。

2012年，國際癌症研究機構（IARC）出版了世界衛生組織（WHO）乳癌腫瘤分類第4版 ，此版本包含了新的組織病理學診斷分類的定義，並補充了近年對乳癌分子亞型、遺傳學、預後及預測性特徵的描述 。

新型基因檢測

2004年，加州紅木市的 Genomic Health 公司 推出了 Oncotype DX 乳癌檢測（Oncotype DX Breast Cancer Assay），開啟了乳癌化學治療個人化的新時代 。該公司首席醫療官 Steven Shak 表示，過去「一體適用」的治療方式已成為歷史，「現在透過 Oncotype DX 檢測，我們可以根據病人是否能從化療中受益，來做出明智的個別化治療決策。」

這是一種商業化的多基因表現診斷檢測，透過逆轉錄聚合酶連鎖反應（RT-PCR）技術，分析乳癌腫瘤組織中21個基因的表現模式或「基因特徵」。

該檢測可用來預測乳癌患者的治療結果，包括：

• 化療是否有效

• 乳癌復發的機率、

• 以及診斷後10年內的存活機率。

此檢測已被臨床驗證可用於：

• 早期乳癌（第一或第二期）

• 雌激素受體（ER）陽性

• 淋巴結陰性的女性患者，這類病人占所有乳癌患者的50%以上 。

檢測結果會顯示一個復發風險分數（Recurrence Score），範圍為 0 到 100，分數越高，表示若僅接受荷爾蒙治療，復發風險越高。

因此，透過此檢測，腫瘤科醫師可以辨識出那些急需接受化療以預防復發的高風險病患；而對於低風險患者，則可以避免不必要的化療，減少副作用及醫療成本負擔。

其他以腫瘤為基礎的基因表現預後模型也陸續被開發出來 。

例如，美國食品藥品監督管理局（FDA）於2007年2月核准了 MammaPrint 檢測。

MammaPrint 是一項以 70個基因組成的預後基因特徵檢測，其對於預測無淋巴結轉移乳癌患者發生遠端轉移的風險具有高度的陰性預測價值

這項檢測適用於所有年齡層的乳癌患者，不論其雌激素受體（ER）狀態為何，但腫瘤需小於5公分。

此檢測有助於辨識不需額外輔助治療的低風險患者，特別是能讓許多年長乳癌患者避免接受不必要的輔助性治療。

對乳癌病理學與分子生物學，以及乳癌發展與進展中基因變異的理解，也在21世紀有了長足的提升，這促成了乳癌的病理與分子分類體系，以及新型基因檢測技術的發展。

這些進展使得科學家能夠開發出嶄新的治療藥物與策略。

結論

儘管乳癌的記載可追溯至三千五百多年前，然而至今它依然是全球嚴峻的公共衛生議題，尤其隨著多數社會生活型態的劇烈變遷與惡化

更加凸顯其重要性。乳癌在流行病學與分子層次上皆呈現異質性（heterogeneity），代表其本質複雜多變。

臨床與流行病學研究已鑑別出多項與乳癌相關的重要風險因子，例如：年齡、家族史、初經年齡早、既往病史等——這些屬於難以改變或我們無法控制的因素。

然而，目前約有 70% 的乳癌與可改變或可避免的風險因子有關，包括：肥胖、缺乏運動、吸菸、飲酒、不良飲食習慣，以及可能影響女性荷爾蒙環境的因素，如荷爾蒙替代療法（HRT）與生育史。

這些關鍵限制因子（rate-limiting steps）在乳癌防治中不應被忽視。

癌症生物學的認識在近年已大幅進展，促使癌症的早期發現、治療與預防取得顯著成果。

目前的研究焦點逐漸轉向個人化治療（tailored therapy），並結合癌症幹細胞為標的的治療策略與免疫治療，與既有治療方式整合運用，為乳癌治癒帶來新的希望。

早在2500多年前，希波克拉底就曾強調個別化治療的重要性，他說道：「了解得病的是什麼樣的人，比知道一個人得了什麼病還要重要。」

參考文獻:

​Lukong KE. Understanding breast cancer – The long and winding road. BBA Clin. 2017 Jan 27;7:64–77. doi:10.1016/j.bbacli.2017.01.001

​Mandal A. History of Breast Cancer. News-Medical.net. Available from: https://www.news-medical.net/health/History-of-Breast-Cancer.aspx​